MALATTIE NEUROLOGICHE La medicina tradizionale attualmente non dispone di armi efficaci contro disordini acuti o cronici dovuti alla morte dei neuroni e delle cellule gliali imputabile a lesioni di tipo fisico o a danni ischemici a carico del sistema nervoso centrale. In questo ambito, le terapie cellulari hanno però il potenziale di sostituire le cellule danneggiate o di sintetizzare molecole che potrebbero stimolare la neuro rigenerazione. La terapia cellulare che preveda l’utilizzo di sangue cordonale\ sta dimostrando di essere sempre di più un trattamento promettente per una serie di disordini neurologici fra i quali l’ictus, lesioni del midollo spinale, malattie neurorologiche, neurodegenerative e danni ischemici con conseguente paralisi cerebrale (12-14). Dal numero di trials clinici registrati, appare evidente che gli studi interventistici che utilizzano cellule staminali provenienti da sangue cordonale per trattare pazienti con disordini neurologici sono in aumento e aprono la strada a una maggior comprensione di questo settore complesso.
Come funzionano le terapie cellulari nel contesto delle malattie neurologiche? Le cellule staminali mesenchimali /stromali provenienti da sangue cordonale sembrano individuare l’ipossia e sono in grado di migrare verso le aree dove si è verificato il danno ischemico. Partendo dalla conoscenza che le cellule staminali ematopoietiche hanno la capacità di migrare e ripopolare il midollo osseo, gli scienziati si stanno adesso concentrando su come ottimizzare la capacità migratoria delle cellule verso il danno neurologico. Le cellule staminali hanno il potenziale di sostituire le cellule morte o danneggiate, ma anche alcune sottopopolazioni cellulari del sangue cordonale, e più precisamente le Tregs, i linfociti T e le cellule dendritiche, possono svolgere un importante ruolo antiinfiammatorio e neuro protettivo nei trattamenti cellulari per le condizioni neurologiche (13). I benefici terapeutici sono visibili senza un significativo attecchimento funzionale delle cellule staminali cordonali trapiantate, incluse le mesenchimali e, pertanto, ciò è altamente indicativo di una funzione paracrina/secretoria che si rivela centrale agli effetti terapeutici. Inoltre, la ricerca indica che le cellule cordonali possono aumentare la plasticità delle cellule cerebrali danneggiate rinforzando i meccanismi naturali di riparazione del corpo.
Metodi di somministrazione delle cellule I metodi relativi alla somministrazione e al dosaggio sono questioni fondamentali nella terapia cellulare e vanno affrontate nel contesto di un trattamento per le condizioni neurologiche. Per le lesioni cerebrali, sebbene le cellule del sangue cordonale abbiano una tendenza a migrare verso le aree danneggiate e possano superare la barriera sangue-cervello, l’infusione endovenosa che rappresenta un metodo di somministrazione tipico, è complicata dal fatto che molte cellule non raggiungono il luogo della lesione perché si depositano nei polmoni, milza e fegato. L’iniezione diretta nell’area compromessa dalla neuro degenerazione comporta, tuttavia, dei rischi anche se alcuni centri hanno scelto di percorrere questa strada impegnativa (vedi la sezione sull’Alzheimer più avanti). Alcuni addetti suggeriscono come compromesso l’infusione attraverso un’iniezione intratecale nello spazio cerebrospinale. Recentemente, un trial clinico svolto alla Duke University per trattare con sangue cordonale autologo bambini affetti da paralisi cerebrale è giunto alla conclusione che le difficoltà nell’individuare il metodo ottimale per far arrivare le cellule a destino possa essere superato da una somministrazione in vena di dosi elevate di CD34+ (17). Quando si intende trattare una lesione al midollo spinale, è stato dimostrato che le cellule mononucleari del sangue cordonale possono essere iniettate in totale sicurezza nel midollo spinale or nell’area della lesione (18-20).
LESIONI DEL MIDOLLO SPINALE In un incoraggiante studio clinico in fase I/II svolto nel 2016 a Hong Kong, 28 pazienti con lesioni croniche complete al midollo spinale furono monitorati in seguito a un trapianto con cellule mononucleari di sangue cordonale. I ricercatori stabilirono che la terapia cellulare da sola non portava miglioramenti significativi ma che, se abbinata a fisioterapia intensiva, si poteva misurare un miglioramento effettivo nelle funzioni muscoloscheletriche, nonché dell’intestino e della vescica in tutti i pazienti. In tempi più recenti, la Food and Drug Administration ha concesso alla società Asterias Therapeutics, una società statunitense di biotecnologie, nota per i suoi trattamenti pioneristici nella medicina rigenerativa, l’autorizzazione ad aumentare il numero e il tipo di persone con lesioni al midollo spinale attualmente inserite in un trial clinico. La speranza è che una volta trapiantate nell’ara lesa del midollo spinale, le cellule possano rimielinizzare il tessuto nervoso e quindi ripristinare le funzioni in pazienti con lesioni gravi. Se i risultati di questa prima sperimentazione fossero incoraggianti, potrebbero aprire la strada ad altre fonti cellulari, come le mesenchimali provenienti dal sangue cordonale, nel trattamento di pazienti con paralisi gravi.
Alzheimer È stato stabilito in maniera chiara che una delle anomalie associate all’Alzheimer è collegabile alla formazione di placche di proteina beta amiloide che possono danneggiare o distruggere le cellule cerebrali in diversi modi, anche interferendo nella comunicazione intracellulare. Sebbene la causa definitiva della morte cellulare nell’Alzheimer non sia ancora nota, l’accumulo di beta amiloide all’esterno delle cellule cerebrali rientra fra i sospetti principali. Le cellule cerebrali dipendono anche da sistemi interni di supporto per trasportare nutrienti e molecole di segnalazione. Questo sistema prevede l’esistenza e il funzionamento di una proteina chiamata “tau”. Nell’Alzheimer, fili ritorti di questa proteina formano dei grovigli anormali nel cervello che portano al collasso del sistema di trasporto. Il mancato funzionamento di questo sistema incide in maniera significativa sul declino e la morte delle cellule cerebrali. Una ricerca preclinica che prevede l’utilizzo di terapie cellulari su modelli murini ha dato prova di una riduzione della proteina beta amiloide e delle risposte infiammatorie nel cervello. I ricercatori hanno confermato che, in seguito all’introduzione di cellule ematopoietiche da sangue cordonale, la dannosa proteina amiloide è stata escreta dal tessuto cerebrale attraverso la barriera sangue-cervello con un miglioramento della memoria spaziale e di altri misurabili parametri comportamentali. Inoltre, le cellule trapiantate sono state rilevate nella corteccia cerebrale e nell’ippocampo fino a tre mesi dopo l’infusione (22). In seguito ai risultati incoraggianti riscontrati nel lavoro preclinico, i trial clinici in Fase 1 negli esseri umani hanno valutato la sicurezza e la tollerabilità di cellule mesenchimali [23,24] derivanti da sangue cordonale umano allogenico iniettato per via intracranica. In un trial, svolto nel 2015 da un’équipe di neurologi coreani, nove pazienti furono arruolati e, sebbene la somministrazione di cellule direttamente nell’ippocampo e nel precuneo si siano rivelate sicure e ben tollerate, la procedura non ha rallentato il declino cognitivo nei 24 mesi di follow-up secondo la scala per la valutazione cognitiva del Morbo di Alzheimer. È chiaramente necessario dell’altro lavoro e altri trial clinici con mesenchimali derivate da sangue cordonale utilizzando, come metodo di somministrazione, l’infusione endovenosa per valutare l’efficacia del trattamento. In un altro trial in corso in Korea, i medici stanno valutando la possibilità di utilizzare iniezioni intraventricolari servendosi del serbatoio di Ommaya. Il serbatoio di Ommaya è un sistema costituito da un catetere intraventricolare posto nel ventricolo laterale del cuore e collegato a un serbatoio impiantato sotto il cuoio cappelluto. Questa tecnica viene usata per somministrare farmaci per via intratecale nel trattamento di tumori cerebrali, leucemie, linfomi o meningiti. Questo trial clinico, ci si augura, servirà a individuare dosi e metodi di somministrazione ottimali in pazienti con morbo di Alzheimer. La terapia cellulare per il morbo di Alzheimer cela grandi speranze ma rimane in via di sviluppo. Ad oggi esiste una consistente letteratura preclinica che dimostra l’efficacia a livello teorico con nuovi studi che continuano a svelare potenziali meccanismi terapeutici. È doveroso, tuttavia, tenere presente il divario esistente fra gli animali usati in fase preclinica e gli esseri umani. I risultati dei trials in corso potrebbero aiutarci ad acquisire una miglior comprensione della complessità legata al deterioramento cerebrale causato da questo morbo e a individuare così delle terapie con un potenziale clinico.
PARALISI CEREBRALE La paralisi cerebrale che di solito si verifica in utero o come danno cerebrale perinatale è il più frequente dei disturbi motori e colpisce dai due ai tre bambini ogni 1000 nati. Nel 2010, il Medical College of Georgia iniziò il primo trial clinico approvato dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA) per trattare la paralisi cerebrale con infusioni di sangue cordonale (26) e da allora questo è diventato un settore chiave nel progresso della medicina rigenerativa. Di recente, un trial clinico in Fase II, completato dal team del Translational Cell Therapy ha dimostrato che, se correttamente dosato, il sangue cordonale autologo infuso per via endovenosa migliora tutta la connettività cerebrale nonché la funzione motoria in bambini con paralisi cerebrale (27). In particolare, è stato appurato che miglioramenti significativi e duraturi erano collegati a infusioni contenenti >2×10^7 cellule nucleate totali /kilo. Ad oggi Smart Cells ha spedito 9 unità di sangue cordonale alla Duke University School of Medicine ad uso autologo per il trattamento di bambini con paralisi cerebrale dovuta a eventi di tipo ipossico ischemico. Dopo l’infusione di staminali utilizzando queste unità, i risultati clinici sono stati positivi e misurabili in quanto i bambini hanno riportato miglioramenti sia di tipo cognitivo che motorio. Di particolare interesse il fatto che il team della Duke abbia stabilito che infusioni sequenziali a parecchi mesi di distanza costituiscano un’opzione terapeutica efficace e hanno dimostrato che il sangue cordonale crioconservato come unità singola possa essere scongelata, lavata e ricongelata in aliquote per utilizzo successivo (28). Si è ricorsi a questo tipo di procedimento con una delle unità fornite da Smart Cells il che ha permesso a una bambina affetta da paralisi cerebrale di usufruire di un trattamento continuativo.
Il FUTURO DELLE STRATEGIE RIGENERATIVE NEL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE NEUROLOGICHE Purtroppo, a causa della complessità del cervello e del midollo spinale, la rigenerazione cellulare o la guarigione spontanea è scarsa e, pertanto, danni cerebrali e paralisi causati da lesioni al midollo spinale ai nervi periferici sono spesso permanenti e invalidanti. I pazienti con gravi lesioni al sistema nervoso hanno quasi sempre bisogno di assistenza a vita con tutte le conseguenze che ne deriva per il paziente, la sua famiglia e la società in generale. Strategie innovative che si basano sulle cellule staminali sono attualmente allo studio per trattare malattie neurologiche croniche o acute con lo scopo di sfruttare il potenziale rigenerativo delle staminali in modo tale da poter offrire maggiori opportunità a questi pazienti.
Dr.ssa Ann Smith Traduzioni a cura di Smart Cells Italia